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第四章 复杂细胞命运的邂逅（第2页）

美国的微生物学家卡尔·乌斯（CarlWoese）在20世纪70年代末首先完成了这种生命树。乌斯选择了一个负责细胞核心信息处理的基因，具体来说，他选择的是编码核糖体的部分基因，而核糖体正是帮细胞合成蛋白质的细胞器。因为某种技术上的原因，乌斯并没有直接比对这个基因，而是用了这个基因转录出来的RNA序列（叫作核糖体RNA或rRNA），一被转录出来就会马上嵌进核糖体。乌斯从许多细菌和真核细胞中把这些rRNA分离出来，判读它们的序列，然后互相比对建立起一棵树。实验的结果非常惊人，直接挑战了传统学界对于生命分类方式的看法。

乌斯发现，我们地球上的所有生命可以大致分为三大类，或者称为三域（见图4。3）。如大家所预期的，第一大类就是细菌（属于细菌域），而第二大类是真核细胞（真核生物域）。但是剩下的第三大类，如今称为古细菌的（属于古菌域），不知从哪里冒出来登上世界舞台。虽然距离人类发现少量的古细菌已过去近一个世纪，但在乌斯提出他的生命树模型之前，古细菌一直被认为只是属于细菌的一个小分支而已。但在乌斯看来，这些古细菌和真核细胞一样重要，尽管在外形上它们看起来和细菌一模一样。它们体积极小，通常外围都有细胞壁，缺乏细胞核，细胞质里面也一样乏善可陈。同时古细菌从来就不会聚集成结构复杂的菌落，你绝不可能把它们和多细胞生物搞混。对很多人来说，抬高古细菌的身价，等同于藐视我们所属的生命世界，等于把植物、动物、真菌、藻类和原虫等各式各样的生物挤到无足轻重的角落去，而让原核生物占据生命树的大部分位置，如此重组世界未免太过鲁莽。这等于乌斯要我们相信，动物和植物之间的种种明显差异，相较于细菌与古细菌中间那道看不见的鸿沟，其实轻如鸿毛。该主张激怒了当时许多德高望重的生物学家，比如恩斯特·迈尔（ErnstMayr）和琳恩·马古利斯（LynnMargulis）等人。多年后《科学》杂志回顾了这场激烈交锋，写文评价乌斯是“微生物界的疤面革命先锋”。

图4。3　由rRNA为基础绘制的生命树。乌斯根据它将生命分成三大域：细菌域、古菌域与真核细胞（真核生物域）。

如今风暴过去之后，大部分的科学家都渐渐接受了乌斯的生命树，或者至少认可了古细菌的重要性。从生物化学的角度来看，不管在哪方面古细菌和细菌都大相径庭。首先，组成两者细胞膜的脂质不同，而且是由两套不同的酶系统制造的。古细菌的细胞壁成分和细菌的完全不一样，体内的生物化学代谢过程也相去甚远。另外我们在第二章曾说过，这两种细菌控制DNA复制的基因也没有太大的关联。如今全基因组分析技术已如家常便饭，因此我们知道古细菌只有不到三分之一的基因和细菌一样，剩下的全都特立独行。总结来说，乌斯碰巧用RNA建立的基因树，凸显了古细菌与细菌之间一系列的生物化学差异。尽管这些差异从外表来看是如此低调不引人注意，但所有证据加起来都支持乌斯大胆的分类主张。

乌斯的生命树所带来的第二个意料之外的发现，则是真核生物与古细菌之间的密切关联。它们两者有相同的祖先，和细菌关系较远（见图4。3）。换句话说，古细菌与真核细胞本来有一个共祖，且很早以前就和细菌分家了，之后才各自形成现在的古细菌与真核细胞。而生物化学上的证据，至少在十分重要的几个方面，支持乌斯的这项结论。特别是古细菌与真核细胞的核心信息处理方式有许多相似之处。两者的DNA都缠绕在相似的蛋白质（组蛋白）上面，基因复制与读取的方式也很相近，而制造蛋白质的整套机制也无分别。这一切的细节，都和细菌十分不同，所以从某些方面来看，古细菌填补了一些缺失的环节，它们横跨了真核细胞与细菌之间的那道鸿沟。大体来说，古细菌在外表和行为上和细菌一样，不过在处理蛋白质与DNA的方式上，开始有一些真核生物的特色了。

然而乌斯的生命树有个问题，它是依照单一基因绘制，无法与其他的基因树重叠以达到统计上的效力。只有相信一个基因可以确实反映真核细胞的遗传与起源的情况下，我们才能采用单一基因来绘制生命树。而要验证这点唯一的办法，就是去比对其他进化速度一样缓慢的基因，看看它们是不是也显示出相同的生命树分支结构。但是当我们这么做了之后，结果却让人十分困惑。如果我们只使用三者共有的基因（也就是在细菌、古细菌和真核生物三域里都可以找到的基因），那么建立的生命树很清楚地显示出细菌与古细菌的关系，但是真核细胞却不行，真核细胞混杂的程度让人完全摸不着头脑。我们细胞中有些基因似乎来自古细菌，其他的似乎来自细菌。最近一次大规模的分析，收集了165种不同种的生物，结合了5700个基因分析比对，绘制出了一株“超级生命树”。然而科学家发现，研究越多基因，越发现真核细胞并非遵循传统达尔文式进化，反而比较像通过某种庞大的基因融合而进化。从遗传学的观点来看，第一个真核细胞应该是个“嵌合体”，也就是半个真细菌、半个古细菌。

根据达尔文的观点，生命是经由慢慢累积的一连串变异，渐渐变得多元，而每一分支也因此与它们共同祖先渐渐分道扬镳，最终会形成一株繁茂的生命树。所以生命树无疑最适合用来描绘我们可见的众多生物进化过程，特别是大部分大型的真核生物。然而反过来看，生命树明显不是用来描绘微生物进化最好的方式，不管是古细菌、真细菌或真核细胞。

有两个过程总是会干扰达尔文式的基因树，那就是“水平基因转移”与“全基因组融合”。对于微生物系统分类学者来说，在试图建立细菌与古细菌之间的亲缘关系时，频繁发生的水平基因转移总是让人沮丧。这个复杂术语的意思，简单来说就是基因被传来传去，像钞票一样由一个细菌传给另一个。这样会造成一种结果，那就是一个细菌传给后代的基因组，可能与它的亲代一样，也可能不一样。有些基因倾向“垂直”遗传，一代传给下一代，像乌斯使用的rRNA。但是也有很多基因会被大家换来换去，而且常发生在毫无关联的微生物间。[3]因此最后描绘出来的图像往往会介于树状与网状之间，根据某些核心基因（如rRNA）可以画出树形图，但是用其他的基因则会画出网状图。有没有任何一群核心基因从来没有被水平基因转移传来传去过？该问题一直让众人争执不休。如果没有这样一群基因，那么想追溯真核细胞的祖先到某几群特定原核细胞的想法，无异缘木求鱼。这样一群基因必须一直通过直系继承，而不会被随机传来传去，才有可能被当成历史身份的标记。但是反过来说，如果只有一小群核心基因从来没有被传来传去，而所有其他基因都被传来传去，那这小群基因又怎么能代表身份呢？如果大肠菌有99%的基因都被随机置换掉，那它还是大肠菌吗？[4]

基因组融合也带来了类似问题，它让达尔文式的生命树走回头路，不但不发散，反而开始收敛。这样一来问题就变成了到底哪两位（或更多）父母的基因才代表进化路径。如果我们只追踪rRNA的话，那确实会得到一株达尔文式的生命树，然而如果考虑更多的基因，或把整个基因组都算进去，那会得到一个环状树，它的树杈一开始发散出去，但是后来则会收敛，最后合并在一起（见图4。4）。

图4。4　这就是生命之环，最早的生命共祖在底部，然后分开形成代表细菌的左边，与代表古细菌的右边，最后两枝再合而为一形成上方的真核细胞嵌合体。

真核细胞是一个嵌合体，这点毫无疑问。现在的问题是，典型的达尔文式进化有多重要，猛烈的基因融合又有多重要，或者换个方式来问，真核细胞的所有特质里，有多少是经由母细胞一点一点进化得到的，又有多少是在基因融合发生之后才诞生的？过去几十年来，科学家提出各式各样关于真核细胞起源的理论，范围从天马行空的（如果你不想称之为捏造的话）到利用生物化学证据一点点推理的都有，但至今无一被证实。所有的理论都可以归为两大类，一类强调达尔文式的渐渐分散进化，另一类强调剧烈的基因融合。事实上，这两大类理论恰好反映了生物学早期两派激烈的争执，一派强调进化是经由一连串渐进式的改变而来；另一派则强调一段长期而稳定的静止或平衡，会被突如其来的巨变打断继而进化。以前有人曾经揶揄这两派进化论：奴才进化论对上笨蛋进化论[5]〔evolutionbycreeps（谄媚奉承的人；缓慢）versusevolutionbyjerks（傻瓜；快进），可以意指“缓慢的进化对上急变的进化”或“奴才进化论对上笨蛋进化论”〕。

但对于一个吞噬细胞来说，吞掉线粒体的祖先也不过就是日常工作的一部分。可不是吗？难道还有更简单的办法让一个细胞进入另一个细胞？这种结合一定会为原始吞噬细胞带来巨大利益，因为它彻底改变了吞噬细胞产生能源的方式，但是对外表却没有太大的影响。在吞掉线粒体以前，它已经是吞噬细胞，在吞掉之后还是，只不过拥有更多能源。但是，这种结合也会让许多基因从这个被奴役的线粒体传到宿主细胞的细胞核里，然后和宿主基因融合在一起，造成现代真核细胞的基因组看起来像嵌合体。线粒体的基因在本质上是细菌，所以支持原始吞噬细胞假说的人，并不反对现代真核细胞其实是嵌合体这件事，但是他们坚持认为曾有一个非嵌合的吞噬细胞，一个原生的原始真核细胞成为了线粒体的宿主。

时光拉回20世纪80年代，那时候卡瓦利埃-史密斯强调有上千种看起来十分原始的单细胞真核生物，它们都没有线粒体。他认为，这里面或许有少数几种，从远古时代真核细胞诞生之初就一直活到现在，它们是那些从来就没有线粒体的原始吞噬细胞的直系后裔。如果是这样，这些细胞的基因应该毫无嵌合迹象，因为它们只会遵循纯达尔文式进化。但是二十几年过去了，研究结果显示，这些真核细胞全部都是嵌合体。就像这些细胞都曾有过线粒体，其中有一些因故遗失了，或者变成了其他东西。所有已知的真核细胞若不是还留有线粒体，就是过去曾经拥有线粒体。如果以前真有缺少线粒体的原始吞噬细胞，那很不幸它们没有留下任何直系子嗣。这并不是说它们不曾存在，只是说目前它们的存在纯属推测。

第二类理论全都可以归入“命运邂逅”的大旗下。这些理论都假设两种或多种原核细胞间有某种程度的协作，最终进化成一个彼此紧密相连的细胞群落——一个嵌合体。但如果一个宿主细胞本身不是吞噬细胞，而是带有细胞壁的古细菌，那最大的问题就是，其他细胞是如何进去的？这一派的支持者，代表者有琳恩·马古利斯和马丁（我们在第一章介绍过他），提出很多种可能。比如马古利斯就指出，某些掠食性细菌可以强行在其他细菌身上打洞穿入（确有实例）。而马丁则主张另一种细胞间互惠代谢式的生活形态，他说，不同细胞之间交换彼此所需的代谢材料。[6]然而在这种情况中还是很难想象，没有吞噬作用的话一个细胞如何能够进入另外一个细胞？马丁举出了两个例子，指出这可以在细菌之间发生（见图4。5）。

图4。5　生活在其他细菌体内的细菌。许多γ-变形菌（浅灰色）生活在几个β-变形菌（深灰色）体内，然后全部都在同一个真核细胞体内，图中央偏下处布满斑点的地方为真核细胞细胞核。

但是我们怎么有办法检验这两种可能性？之前我们已经提过，靠真核标志基因是办不到的。我们怎么知道这些特质是40亿年前还是20亿年前进化出来的，是在细胞有了线粒体之前还是之后进化出来？即使从原核生物那半边得来的缓慢进化基因也不可靠，依然要看我们选哪一个基因。如果我们采用乌斯的rRNA生命树，那数据就适用于原始吞噬细胞假说。因为在乌斯的生命树模型里，真核细胞与古细菌是“姐妹群”，有一个共同的祖先，它们来自“同样的父母”。也就是说，真核细胞并不是从古细菌进化来的，而是平辈关系。在这个模型里几乎可以确定共祖是某个原核细胞（否则的话只能是所有的古细菌都遗失了它们的细胞核）。但除此之外，其他就没有什么事情是确定的了。至于真核细胞是否在吞入线粒体之前就已经变成原始吞噬细胞，对于这个推测则完全没有基因上的证据。

如果我们选择更多的基因来绘制一株较复杂的生命树，那真核细胞和古细菌之间的平辈关系就不存在了，看起来反而像真核细胞来自古细菌，虽然具体来自哪一株还不清楚。我前面提过的用了5700个基因绘出超级生命树的研究，是现今最大规模的研究，结果显示最早的宿主细胞确实是古细菌，或许和现代海底热泉附近的古细菌有密切关联。这意味着最早的宿主细胞很可能是古细菌（也就是原核细胞，没有细胞核、**、活动细胞骨架、吞噬作用等等），那它一定不会是原始吞噬细胞。那命运邂逅假说就一定是对的，真核细胞来自原核细胞形成的联盟。原始吞噬细胞从来就不存在，找不到它存在的证据，反过来就是它不曾存在的证明。

然而到目前为止这也不像最后的答案。事实上，这一切都依赖我们用来分析的菌种和所选择的基因，以及筛选的条件。每次参数一改变，生命树的长相与分支模式就会一起改变，在统计学前提、原核细胞间平行基因转移或其他未知的因素之间打转。这种情况到底会因为有更多数据而好转，或者根本就不是遗传学所能回答的（就像是生物学界的不确定原理，越接近事实就越模糊），大家都还在猜测。但是如果遗传学真的没有办法解决问题，难道我们要永无止境地陷在这种对立科学家互相攻讦的泥沼中吗？一定有别的出路。

真核细胞在过去20亿年间不断分异，在这段时间内它们都遗失了线粒体基因。总计来说大约有96%～99。9%的线粒体基因都不见了，或许有大部分被转移到细胞核里，不过没有任何一个线粒体，可以丢掉所有的基因而不失去利用氧气的能力。这并不是随机现象。把所有的基因转移到细胞核里，其实非常合理，因为当99。9%的基因在细胞核里都有备份的时候，又何必在细胞各处，同时存放数百个一模一样的基因？而且保有全部基因也代表着，要在每个线粒体里面，都存放读取基因以及把基因转换成蛋白质的整套机器。这种挥霍的行为应该会惹火会计师，而自然选择应该可以算是会计师的始祖守护神。

线粒体其实也不是存放基因的好地方。它经常被称为细胞的发电厂，事实上，这小名非常恰当。线粒体会在膜的两侧产生电位差，利用厚约百万分之几毫米的薄膜，可以生成几乎和闪电一样大的电压，是家用电路的好几千倍。在这个地方存放基因，有如把大英图书馆最最珍贵的书籍放在一座发电厂里。这个缺点并不只是理论推测，事实上，线粒体基因突变的速度确实要比细胞核里的快得多。把酵母菌作为实验模型可证明，线粒体基因突变率快了差不多一万倍。撇开这些细节不管，最重要的是两者（细胞核和线粒体）的基因运作一定要配合得天衣无缝。因为真核细胞要产生高压电，需要这两组基因转译出来的蛋白质。如果它们不能互相配合，那后果将是死亡，不只是细胞死亡，个体也会死亡，所以两者一定要顺利合作一起产生能量。既然合作失败会导致死亡，偏偏线粒体基因突变的速率又比细胞核里的快一万倍，这就让密切合作变成了不可能的任务。而线粒体中还保留的这一小撮基因绝对是真核细胞最罕见的特征。如果把这种现象仅当作一种怪癖而忽略它，就好像教科书都做的那样，就等于对地球上的珠穆朗玛峰视而不见。如果剔除所有的线粒体基因有好处的话，那自然选择毫无疑问会这样筛选，或至少会产生一个这样的物种。但自然没有这样选择，因此这些被保存下来的基因一定有它们的理由。

那线粒体到底为什么要留下部分基因呢？根据艾伦的猜想（在第三章讨论光合作用时，我们介绍过这位充满想象力的科学家），答案就是为了控制呼吸作用。除此以外，别无其他。呼吸对每个人来说都有不同的意义。对一般人来说，呼吸就是吸气吐气。然而对于生物化学家来说，呼吸标示着细胞等级的吸气吐气，代表了一系列细致的生物化学反应，让食物和氧气反应去产生强如闪电的内在高电压。我想不出来还有哪一种自然选择压力会比保有呼吸作用更迫切，从分子角度来看，呼吸作用对于细胞而言也一样重要。使用氰化物这种东西可以阻断细胞的呼吸作用，让细胞停止工作，速度比在头上套塑料袋快多了。不过就算在正常工作的情况下，细胞也要依照细胞的能量需求来微调呼吸作用。艾伦想法中关键的一点就是，用这种微调方式供应能量，细胞需要不间断地做出反应，而这只能通过区域性的基因调节才能做到。就好像战场上把军队调出去之后，就不再由中央政府遥控指挥。同理，细胞核也不适合去指挥细胞中数百个线粒体该工作快点或慢点。

原则上，细菌可以借由向内延伸产生能源的膜来解决呼吸不足的问题，而在某种程度上它们确实这样做了。如同我们前面提过，有些细菌带有内膜，让它们外表看起来像真核细胞。然而细菌没有继续发展下去，就算是一般的真核细胞用来产生能量的内膜，比起最厉害的细菌也要好上几百倍。这如同所有其他的细胞特质一样，细菌有往真核细胞的方向发展的趋势，但是很快就停滞了。为什么呢？我猜这是因为细菌无法控制更大范围的内膜呼吸作用。要这么做的话细菌必须分出好几组基因，如同放在线粒体里的基因一样，这绝对不是件简单的事。所有细菌面临自然选择压力采取的策略，比如快速繁殖、丢掉大部分基因只保留最基本的，都不允许细菌往更复杂的方向发展。

但是这些却正好是成为吞噬细胞的条件。吞噬细胞必须够大才能吞入其他细胞，它需要非常多能量才有办法四处移动，改变形状，吞下猎物。问题就在这里，当细菌变得更大时，它自身消耗越大，也就越无法提供多余的能量用在四处移动与改变形状上。我认为小型细菌很有可能因为其设置更适合快速繁殖，所以在能源竞争上处处赢过大细菌，让大细菌没有充足的时间好好发展各种所需技能，所以最终没有成为吞噬细胞。

不过“命运邂逅”假说就完全是另外一回事了。在此模式中两种原核细胞以互惠互利的方式和谐地生活在一起，为彼此提供所需的服务。自然界中这样的共生关系在原核细胞群里非常常见，更像一般规律而非例外。比较罕见的（但是仍有被报道过的）反而是一个细胞吞下另一个。不过一旦吞进去之后，整个细胞（包含住在里面的细菌）就会一起进化。它们仍然像以前一样各取所需，但是其他多余的功能则会渐渐消失，直到被吞入的细菌最后只为宿主细胞提供某项特定服务。在细菌变成线粒体的例子里，提供的服务就是生产能源。

在本章开始之初我曾提过，只有当我们领悟了用来定义真核细胞的特征——也就是那个细胞核的重要性时，我们才有可能了解或解释真核细胞的起源。现在作为本章的结尾，是时候来谈谈细胞核了。

图4。6　核膜的构造，图中显示核膜会与细胞里其他膜状构造连接在一起（特别是内质网）。核膜就是由这些囊泡结合在一起形成的。核膜在结构上和任何细胞外膜都没有相似处，这表示核膜并不是来自生活在一个细胞里的另一个细胞。

科学家对细胞核的起源，就像对细胞本身的起源一样，也有着各种理论和想象，从最简单的，比如细胞膜上冒出了一个小泡，到复杂的，比如来自一个被吞入的细胞。不过大部分的假设往往在一开始就被摒除了。比如说，大部分的理论首先就与核膜的结构不符。细胞核膜并不像外面的细胞膜那样是一整片连续而平滑，它比较像一堆被压扁的小囊，连接着细胞里面其他的膜状构造，同时上面还布满谜一般的孔洞（见图4。6）。剩下的理论也无法解释为什么细胞有核会比没有核要好。最标准的答案就是细胞核可以“保护”基因，但接下来的问题就是，从谁手里保护？小偷还是强盗？如果说细胞核真的有某些普遍性优势，比如说让基因免于伤害，那为什么细菌从来就没有发展出细胞核呢？而我们已经提过有些细菌也发展出内膜构造，应该可以当作细胞核来用。

既然现在还没有任何确切的证据，我要在这里介绍另一个优秀而充满想象力的假说，这是我们在第二章介绍过的天才双人组——马丁和库宁提出的。他们的假说解释了两个问题，一个是解释了为什么一个嵌合体细胞会需要进化出细胞核，特别是这种一半细菌一半古细菌的嵌合体细胞（我们刚说过这最有可能是真核细胞的始祖）。该假说同时也解释了为什么几乎所有的真核细胞的核里，都塞满了一大堆毫无用处的DNA，而不像细菌那样简洁。我认为我们需要寻找的正是这种想法，尽管它未必正确，但是它确实提出了许多原始真核细胞会面临的问题，而它们一定要想出解决办法才行。他们的假说好似在科学里面加了些魔术，我希望他们是对的。

虽然各个内含子之间有许多差异，不过现在通过辨认共有序列，我们了解到它们的来源都是某一种跳跃基因，这种基因会疯狂地复制自己，然后感染其他基因组，是一种自私的基因。它们的把戏其实也很简单，当一个跳跃基因被转录成为RNA时（通常是插在其他序列里面被一起读出），它会自动折成特殊的形状，变成RNA剪刀，把自己从长段序列上剪下来，接着以自己为模板，不断地把自己复制成DNA。这些新的DNA序列随后或多或少地会被任意插回基因组，变成自私基因的众多复制品。跳跃基因有很多不同的种类，但都是类似模式的变形。人类基因组计划和其他的大型基因组测序计划，都可以证明这些跳跃基因在进化上的成功实在让人惊叹。人类基因组几乎有一半都是跳跃基因或其衰退的（突变的）残片，总计来说，人类全部的基因里大致有三类自私的跳跃基因，不管是死是活。

就某方面来说，死掉的跳跃基因（就是突变到一定的程度然后完全失去功能，因而无法跳跃）比活着的跳跃基因危害更大。因为活着的跳跃基因至少会把自己从RNA序列上切下来，而不至于造成任何实质上的伤害。而死掉的基因呢？它不会切掉自己，只会阻碍正常程序。如果这段基因不会切掉自己，那宿主细胞就要想办法除去它，不然它会进入蛋白质制造程序，从而引发大灾难。早期真核细胞刚进化出来的时候，确实发明了一些机制来切掉不想要的RNA。这些机制很有趣，细胞其实只是利用跳跃基因自己的RNA剪刀，然后包上一些蛋白质就成了。所有现存的真核生物，从植物到真菌到动物，都在使用这些古老的剪刀，来切掉不想要的非编码RNA序列。因此，现在我们看到了真核细胞里面极为怪异的情况就是，真核细胞的基因组里缀满了自私的跳跃基因制造出来的内含子。每一次细胞读取一个基因的时候，就用从跳跃基因那里偷来的RNA剪刀，把这些不要的片段从RNA序列上剪掉。问题是，这些古老的剪刀速度有些缓慢，而这正是细胞需要细胞核的原因。

原核细胞无法忍受跳跃基因或内含子。原核细胞的基因和制造蛋白质的整套机器之间并没有区隔。在没有核的情况下，制造蛋白质的小机器（核糖体）直接和DNA混杂在一起，基因在被转录成RNA的同时也被转译成蛋白质。问题就是，核糖体转译蛋白质的速度奇快无比，但是RNA剪刀切掉内含子的速度却比它慢，当剪刀正在剪内含子的时候，细菌的核糖体早就制造出好几套因夹杂内含子而功能不良的蛋白质了。细菌如何让自己免受跳跃基因和内含子之害，至今仍不清楚细节（或许是通过整个族群的负选择），但是事实是它们办到了。大部分的细菌几乎都剔除了所有的跳跃基因和内含子，只有少数细菌（包含线粒体的祖先）还带有一些。这些细菌的基因组里面，大概只有三十几个跳跃基因，相较之下真核细胞的基因组里，可是有上千到上百万套乱糟糟的跳跃基因。